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Les modules qui sont associés à cet espace ont été développés spécifiquement avec le soutien de l’Université médicale virtuelle francophone. Ils appartiennent à deux grands thèmes, eux mêmes subdivisés en modules de 20-40 pages. Les contenus sont en accès libre. Des outils d’autoévaluation et des forums (tutorat) complètent l’ensemble, mais leur utilisation nécessite l’obtention d’identifiants indivisuels.
Pour en savoir plus sur les contenus des différents modules et la logique d’ensemble, lisez ceci. Sur cette page vous disposez également d’un lien pour télécharger la version pdf.
Dans ce module sont abordés les sujets suivants :
Le terme d’acteurs s’applique aux différentes populations cellulaires : fibroblastes, adipocytes ou d’origine hématopoïétique, principalement macrophages, neutrophiles, lymphocytes. Chacune de ces populations contribue au microenvironnement soit dans le sens de son remaniement : sécrétions de constituants de la matrice extracellulaire ou protéases, soit par la libération de signaux paracrines, voire autocrines (l’ensemble des médiateurs).
In fine, chaque acteur est susceptible de participer aux conditions d’une homéostasie altérée, favorisant le développement des tumeurs (stimulation de la prolifération, de l’angiogenèse ou de l’invasion, par exemple).
Plusieurs acteurs du système immunitaire sont réceptifs au TGFβ. Les cellules de l’infiltrat inflammatoire contribuent pour une partie substantielle au TGFβ intratumoral. De ce point de vue le TGFβ, agit à la fois comme cytokine, chémokine et facteur de différentiation. Il influence la réponse immunitaire innée mais aussi la réponse adaptative.
Comme pour ces autres fonctions, l’action du TGFβ sur les cellules du système immunitaire n’obéit pas à une logique unique. Elle est dépendante du contexte, parfois de façon contradictoire.
Comme son nom l’indique, le TGF-β a d’abord été caractérisé comme facteur de croissance transformant. Son action sur les cellules épithéliales est pourtant plutôt inhibitrice (de la prolifération), bien que dans des stades plus avancés, il peut aussi avoir un rôle promoteur.
Le TGF-β mérite plus que tout autre facteur d’échange paracrine tumeur-stroma le qualificatif de polyvalent. Il est impliqué dans la transition épithélio-mésenchymateuse (migration), mais aussi dans l’inhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale, Dr Jekyll et Mr Hyde en quelque sorte.
Le microenvironnement tumoral est caractérisé par des cellules stromales capables de produire de nombreux médiateurs qui entretiennent les conditions favorables au développement tumoral. Plusieurs de ces médiateurs sont essentiels au maintien de l’homéostasie altérée, comme le caractère inflammatoire.
En étudiant les voies de signalisation en jeu il est possible d’identifier des cibles d’intervention thérapeutique, dans le sens d’une ”normalisation” du microenvironnement qui peut participer à la lutte antitumorale par la modification des conditions pro-angiogéniques ou immunosuppressives, pour prendre deux exemples.
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Dans ce module sont abordés les sujets suivants :
La notion de marqueur doit être comprise ici dans le sens d’indicateur, au moins semi-quantitatif, du processus biologique, en l’occurrence de l’angiogenèse tumorale (un processus pathologique).
Il s’agit bien de fournir des indications pour guider le traitement, soit le choix d’une modalité, soit le suivi de son efficacité.
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Dans ce module sont abordés les sujets suivants :
Le choix de la cible est déjà un enjeu en soi. Cependant, le niveau d’implication du produit du gène altéré reste un facteur critique. Les fonctions touchées sont forcément liées à des propriétés fondamentales de la cellule cancéreuse, comme le défaut de différenciation, la prolifération accrue, l’insensibilité aux signaux inhibiteurs, la moindre dépendance de signaux stimulateurs.
Il est ainsi logique de rechercher les cibles parmi les différents acteurs des réseaux de signalisation, intermédiaires essentiels pour la mise en place des programmes transcriptionnels dont dépend la croissance tumorale.
L’équilibre (un déséquilibre en fait) prolifération/mort programmée dépend d’un tel programme transcriptionnel. Il nous intéresse aussi car il peut interférer avec l’efficacité des agents cytotoxiques. Si le seuil de déclenchement de l’apoptose est modifié par la surexpression de facteurs de survie (antiapoptotiques) dans les cellules tumorales, il est logique d’attendre une influence sur la sensibilité à la chimiothérapie. En effet, l’action de la chimiothérapie dépend de sa capacité à créer les conditions (effets génotoxiques) propices à la mise en route de la mort cellulaire programmée. C’est une voie exploitable pour les choix d’association entre les thérapeutiques ciblées et les agents cytotoxiques conventionnels(recherche de synergie).
Le produit de fusion de la translocation BCR/Abl, exprimé spécifiquement dans les cellules porteuses de chromosomes de philadelphie a fourni la preuve du concept du ciblage thérapeutique. Pouvons-nous pour autant étendre le concept à d’autres types de cancers ? Quels sont les carrefours de signalisation les plus propices à l’inhibition ? Sommes-nous en mesure d’utiliser ces molécules pour obtenir des indices thérapeutiques intéressants ? Ce n’est que quelques questions parmi d’autres que nous essayerons d’aborder dans ce thème.
Quelques régulateurs clés du cycle cellulaire constituent de bonnes cibles, exploitables sur le plan thérapeutiques. Des exemples comme les kinases cycline-dépendantes ou les kinases Aurora nous permettront de dresser le décor. Leur caractère ubiquitaire pose néanmoins le problème de la toxicité.
Partant du principe que les défenses de l’organisme devraient être capables de reconnaître les cellules tumorales et les éliminer (prolifération en dehors des sites prévus = anoïkis, persistence de cellules altérées = instabilité génétique), il nous faut étudier les mécanismes grâce auxquels les tumeurs évitent le déclenchement de la mort cellulaire programmée et son influence potentiel sur la sensibilité à la chimiothérapie.
D’un côté, cet échappement à l’apoptose peut être considéré comme une difficulté supplémentaire pour l’élaboration de traitements efficaces. En fait, il est possible de considérer que les cellules tumorales sont hautement dépendantes des signaux anti-apoptotiques et que toute interférence susceptible de les inverser, pourrait induire une chimiosensibilité, voire provoquer une apoptose massive.
A tout moment, chaque cellule doit savoir précisément où elle se trouve et quel est l’état de son environnement. Elle peut alors ajuster son fonctionnement dans le but de maintenir le bon état de l’organisme, jusqu’à déclencher la mort cellulaire programmée si l’intégrité de l’organisme est menacée.
Ainsi, la cellule doit disposer de capteurs vis à vis des signaux de son environnement et d’un réseau permettant d’intégrer tous les signaux, pour commander si besoin les modifications fonctionnelles des processus biologiques (prolifération, différentiation, apoptose...). Le réseau est constitué de nombreuses molécules, organisées en différentes voies, qui interagissent entre elles pour véhiculer l’information, de l’environnement cellulaire jusqu’au noyau.
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Dans ce module sont abordés les sujets suivants :
Les récepteurs tyrosine-kinases forment un large ensemble d’une cinquantaine de familles différentes, qui présentent des homologies de séquence. Nous nous appuierons sur quelques exemples (récepteurs à des facteurs de croissance), connus pour participer à des processus biologiques critiques pour le développement de cancers, pour en exposer le fonctionnement normal (fixation des ligands, dimérisation).
Nous examinerons en suite les conséquences des altérations génétiques dans les cancers sur le fonctionnement des récepteurs et l’initiation des cascades de signalisation dans ce contexte.
Les RTKs reçoivent les informations de l’environnement extracellulaire (fixation de ligands spécifiques) et initient des cascades d’événements intracellulaires, sous forme de voies de signalisation, dont l’aboutissement est l’adaptation du fonctionnement de la cellule au contexte donné.
L’initiation, qui prend la forme de phosphorylations sur de multiples résidus tyrosine, est suivie par l’assemblage de complexes pour transduire le signal jusqu’au noyau, par de multiples voies hautement interconnectées. Nous essayerons d’analyser quelques points clés, nous permettant de mieux comprendre le potentiel du point de vue thérapeutique.
Compte tenu de la place occupée (en tête du réseau de signalisation), de leur potentiel oncogène démontré et des fréquentes altérations observées dans les cancers (amplifications, mutations, surexpression), les RTKs sont des cibles thérapeutiques de choix, grâce à :
Des anticorps monoclonaux contre les domaines extracellulaires ;
Des inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase.
L’expérience clinique a clairement confirmer l’intérêt. Cependant, des questions importantes restent en suspens, concernant les mécanismes d’action et les éventuels déterminants de la résistance.
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